У вересні 1939 р. на початку ІІ Світової війни Польщу було розділено між Нісеччиною та СРСР, а Львів став частиною УРСР. У Львові знайшло укриття велика кількість євреїв-біженців з окупованої німцями території Польщі. В рамках тоталітарної радянської політики комуністичної влади було заборонено діяльність єврейських організацій та органів преси, багато з відомих діячів єврейської громади Львова були репресовані. Зі Львова було вислано біля 10000 євреїв. Разом з тим єврейська культура продовжувала розвиватися: наприкінці 1939 р. було відкрито державний єврейський театр під керівництвом І. Камінської, де грали вистави на ідиш, а на початку червня 1941 р. почала виходити газета на ідиш "Дер ройтер штерн". На львівських радіостанціях лунали передачі на ідиш.
До кінця липня 1941 р., коли німці захопили Львів, у ньому налічувалося біля 150 000 євреїв, включаючи тисячі біженців з окупованої нацистами західної частини Польщі. Українські загони, які вступили до Львова разом з німецькими військами, і місцеве населення вчинили триденний погром, під час якого загинули тисячі євреїв, і ще тисячі було посаджено за грати та закатовано. Впродовж липня було знищено кількасот лідерів громади, біля 2000 євреїв загиуло під час "акції Петлюра" (25-27 липня). А 15 липня напередодні євреям наказали нашити на одяг жовтий знак зірки Давида, а на початку серпня на громаду був накладений штраф у розмірі 20 млн. рублів (4 млн. доларів), після чого усе єврейське майно було конфісковано і розграбовано, були осквернені єврейські кладовища і спалені синагоги.
Призначений німцями голова юденрату (єврейської ради) Йосеф Парнес і два його наступники були жорстоко вбиті за відмову віддати ту кількість євреїв, яку вимагали, на примусові роботи. Останнім головою юденрату був Еберсон, якого стратили разом з іншими членами ради у лютому 1943 р. Під наглядом німців юденрат контролював оподаткування, соціальне забезпечення, видачу їжі та житло. В юденраті було створено спеціальний відділ єврейської поліції, який підпорядковувася напряму нацистам та слугував їх безпосереднім цілям. Після включення Східної Галіції до генерал-губернаторства Польщі 1 серпня 1941 р. на його єврейськенаселення розповсюдилися усі антиєврейські обмеження, які діяли останні 2 роки на території окупованої Польщі. У місті та його околицях в перші місяці війни в лагерях примусової праці загинуло багато євреїв (переважно молоді) через нелюдські умови лагерів. У листопаді 1941 р. євреїв Львова переселили скупчено у спеціальний квартал міста та припекли на голодну смерть.
У жовтні 1941 р. у Львові по вул. Янівській було створено концтабір - місце тортур та вбивств, куди було ув'язнено тисячі євреїв з Західної України та Львова, яких знищували усіма можливими способами. В одній частині табору були будинки для офіцерів та солдатів СС та табірної поліції, а також бараки для в'язнів (пізніше вони стали транзитними бараками для тих, кого переправляли до лагерю смерті Белжец). Інша частина табору містила фабрику, в якій проводилися роботи на посилення озброєння німецької армії. Але через нелюдські умови та жорстокість нацистського командування табору Янівський концтабір став фактично табором смерті. Сюди привозили в ешелонах десятки тисяч євреїв, частину з яких розстрілювали одразу, а частину перенаправляли до табору смерті Белжец. Нацисти вбивали в'язнів задля розваги, розстріляно багатьох відомих рабинів, громадських діячів, вчених, композиторів, митців тощо. У березні 1942 р. біля 15 000 євреїв зі Львова були депортовані до табору смерті Белжец. Німці знищили в період від 10 по 23 серпня біля 40 000 євреїв, а групенфюрер СС Фріц Катцманн запровадив режим гетто, яке було повністю заблоковане та оточене високим парканом з колючим дротом. Наслідком надмірного скупчення людей у гетто були епідемії, які забали життя багатьох мешканців. У листопаді 1942 р. та січні 1943 р. було знищено ще 15 000 євреїв у Белжеці та Янівському концтаборі. Інша частина мешканців гетто (біля 20 000 людей) були ув'язнені у "єврейському таборі" на території гетто, після чого юденрат було ліквідовано. У січні 1943 р. в гетто було створено комітет, який очолював опір. До нього увійшли представники гетто та Янівського концтабора. Комітет випускав підпільну газету і організував втечу бійців опору до Бродських лісів, де ними було створено партизанський загін. У червні 1943 р. під час знищення "єврейського табору" євреї вчинили озброєний опір, німці підпалили будинки, в яких ховалися партизани. А 7 000 євреїв, котрі вціліли, були переведені до Янівського концентраційного табору, де у листопаді 1943 р. їх знищили, Янівський концтабір ліквідували, а територія міста була проголошена "юденрайн". Декільком десяткам євреїм вдалося сховатися у "арійській" частині міста. Все ж декільком в'язням пощастило втекти з Янівського концтабору. Організованому єврейському опору у Львові завадило декілька обставин, серед яких відсутність густих лісів, де можна було б ховатися, вороже настроєне місцеве населення та відсутність місцевого партизанського руху. Однак окремі спроби опору робилися, євреї тікали до лісів, але в більшості випадків місцеві селяни здавали їх нацистам. Офіційно зафіксовано 2 спроби єврейського опору - при ліквідації гетто та Янівського концтабору відповідно, біля 30 в'язнів пустилися у втечу, але більшість з них спіймали та розстріляли.
Після звільнення Львова радянськими військами у липні 1944 р. у місті був створений Єврейський комітет по наданню допомоги уцілілим після Катастрофи. З 3 400 євреїв, які до кінця 1944 р. зареєструвалися в якості жителів міста, біля 820 людей - колишні в'язні львівського гетто. Комітет приклав багато зусиль, щоб розшукати єврейських дітей, які були врятовані у роки німецької окупації в монистирях, в українських та польських родинах. Більшість з тих, хто уцілів, оселилися в Ерец-Ісраель, після довгих мандрівок по Європі, а інші перепливали через океан до Америки. Частина попелу єврейських мучеників м. Львовва була похована на кладовищі Нахалат Іцхак поблизу поблизу Тель-Авіву.